新方法ArchaicSeeker 2.0 重塑史前人类基因交流与演化模型 | {$randkws}热点解读 引发网友热议人群基因组资料

现代人类史前迁徙路线及其与远古人类的基因交流模式示意图
（神秘的地球uux.cn报导）据中国科学院上海营养与养生探究所：2021年10月29日，《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表了中国科学院上海营养与养生探究所及复旦大学徐书华团队的探究成果“Refining models of archaic admixture in Eurasia with ArchaicSeeker 2.0 ”。该项岗位提出了一种基于隐马尔科夫模型（Hidden Markov Model）的计算确认新方法ArchaicSeeker 2.0。相比于之前的方法，新方法能更有效地测试和量化近缘种的基因交流并在更精细的尺度上重构繁琐的基因交流历史；该方法也适用于非人类物种的遗传资料确认。探究团队使用新方法确认了公共启动资料库中的朋友圈情感语录，引发网友热议人群基因组资料，重塑了欧亚大陆以及大洋洲现代人类（modern humans）史前与远古人类（archaic hominins）的基因交流模型并重构了现代人类的史前演化历史。
人类身为地球生命演化中很晚才呈现的物种，历史相当短暂，但是过程却错综繁琐。近年来的探究察觉，现代人类的祖先在“走出非洲”、向全球探索的征途中，或许与先期抵达的古人类接触并共存了相当长的时期，并且期间形成了基因交流。其中较为有代表性的古人类是当下已知的尼安德特人和丹尼索瓦人。尽管这些古人类身为物种在3万年前都走向了灭绝，但他们025Xbox热点基因片段却散布在含有我们自己在内的现存人类的基因组中。这个有趣的现象吸引了人类学、历史学、地质学、古生物学、考古学、遗传学等众多领域的科学探究者，有趣的、乃至令人惊奇的察觉也持续在呈现。但是，几个核心的难题亟待解决或缺乏令人满意的答案：1）如何在现代人类基因组中精确地确认出这些古人类的基因片段？2）经由对这些基因片段的探究是否可以揭示呈现代人类与古人类的族群交融史？3）经由对从古人类遗传交融的确认视角，重新审视持久以来兴办的人类演化模型，是否应修正或者改变我们对现代人类演化历史的认知？4）与古人类的遗传交融对现代人类遗传和表型多样性形成什么作用？尤其是这些古人类基因片段具有什么样的进化和医学价值？出于对这些难题的好奇与探究热情，探究团队在前期探究基础上提出了新方法ArchaicSeeker 2.0，藉由该方法确认和研究了东亚、南亚、欧洲及大洋洲的现代人群与尼安德特人、丹尼索瓦人之间基因渐渗、热门千元机动态共同演化的历史重构等一系列重大难题。探究团队进一步将该方法使用于确认全球人群基因组公共资料，从现代人类基因组中测试远古人类的基因序列并在更精细的尺度上重构史前人类在欧亚大陆的迁徙和基因交流历史。
1.曾经发生在史前的基因交流，站在现代人类的立场，可视为远古人类对现代人类的基因渗入或遗传渐渗（genetic introgression）。由于基因渗入事情发生的时间较为久远（距今3~10万年前），古人类的基因片段由于基因重组往往碎片化为平均长度只有几万个核苷酸的DNA序列（人的基因组为30亿核苷酸长度），并且极度分散于现代人类基因组中。相比于近期的族群遗传融合（如美国黑人、南美拉丁裔人群）动辄几百万核苷酸大小的祖先片段，远古人类渗入的基因片段短了近百倍，为测试和判定岗位带来诸多艰难。除此之外，经过现代人类基因库几万年的重组稀释，远古人类基因片段总体上通常只占现代人全基因组序列的1~2%。极低的范丞丞相关健康养生引关注频率，极短的长度，和远古人类基因组资料的缺失等诸多因素都增多了从现代人类基因组序列中搜寻和鉴定远古人类基因片段的难度。而基于这1~2%的基因渗入信息推断史前人类发生的历史，则是一个更具考验的难题。这也是长久以来各类方法的使用都未获得良好效果的重大缘由。探究团队为此专门设计了一种寻找远古人类基因渗入片段，基于渗入片段长度推断远古人类基因渗入历史的方法——ArchaicSeeker 2.0（图1）。该方法包含三个组成若干：（1）基于隐马尔科夫模型的渗入片段搜寻算力（seeking algorithm）；（2）基于最大似然估计的序列匹配算力（matching algorithm）；（3）基于似然比测试（likelihood ratio test）和最大期望算力（EM algorithm）的演化历史重构算力（history reconstruction algorithm）。相比于其他方法，ArchaicSeeker 2.0 有如下三个长处：先是，该方法经由渗入片段搜寻算力，可以从海量的现代人基因组资料中，高效鉴定潜在的渗古人类基因序列，并能精准判定每个片段的大小和确定边界；其次，该方法在判定基因渗入片段的祖源过程中不依赖于是否具备已知的远古人类基因信息；第三，基于ArchaicSeeker 2.0 的历史重构算力，不依赖于海量计算机模拟，即可有效地重构极为繁琐的遗传渐渗历史。ArchaicSeeker 2.0 的这些独特长处表现在计算机模拟资料和评测资料确认中得到了操控系统的评估与确证。结局表明，在远古人类基因片段的判定方面， ArchaicSeeker 2.0 达到了超过90%的精确率，而误判率仅为约0.14%。在差不多所有的模拟评测中，至少 80%以上推断的古人类片段都能被匹配至正确的祖先上。另外，ArchaicSeeker 2.0 在遗传混合事情次数、基因渗入比例和遗传交融发生的时间估计上也有良好的表现。ArchaicSeeker 2.0 对远古人类基因渗入片段精准而高效地测试以及对遗传渗入历史的精确推断，也为探究现代人类和远古人类的混合历史重构提供了必备的信息和进一步确认的基础。
2.早前探究表明非洲以外的现代人类基因组中存在些许尼安德特人、丹尼索瓦人等远古人类的渗入基因序列。但是不少核心的难题，如这些基因片段是何时、何地以及经由哪种远古人类渗入现代人类基因组，尚有较大风波。此前主流的探究结局大多基于DNA序列差异来计算混入片段和远古人类基因组差异，即经由分子钟计算分歧时间的方式确定渗入时间。但是，这类方法请求已测序的远古人类为基因渗入的远古人类的直系后代，否则估计的时间会较实际渗入时间偏早。而ArchaicSeeker 2.0 方法是基于远古人类渗入基因片段的长度分布来推断渗入历史，该方法不只能有效估计基因渗入时间，也能对渗入事情发生次数开展更精确的估计。运用ArchaicSeeker 2.0 方法，探究团队对东亚、南亚、欧洲、大洋洲以及现代亚欧人类祖先乌斯特-伊斯姆人与尼安德特人、丹尼索瓦人的混合时间、次数开展估计。结合考古学证据，探究人员从时空尺度上重构了现代人类和远古人类的遗传交融历史。
3.之前有关古人类与现代人类遗传混合的探究，大多基于现代人类“单次出非洲”的模型。但是探究团队察觉，“单次出非洲”模型与现代人类史前和其他古人类如尼安德特人、丹尼索瓦人等的混合时间与次数存在矛盾。当下的资料需要至少两次出非洲迁移事情才能较好地阐释。一次较早的“出非洲”迁徙发生在距今约6~12万年前，而较晚近的一次发生在距今6万年以后。早期走出非洲的现代人类祖先，在距今约9.4万年到11.9万年前，在中东、南亚附近，与丹尼索瓦人发生了第一次接触和基因交流。而后，他们持续向东前进，一若干留在南亚，一若干向北到达东亚南部，并分别与本地的丹尼索瓦人发生遗传交融。还有一扶持续向东南迁徙，在距今6.2万年至6.4万年前，穿过华莱士线（Wallace Line）到达大洋洲与已先期到达的一支丹尼索瓦人融合。近期走出非洲的现代人类，距今4.8万年至5.9万年前，在中东区域与尼安德特人发生第一次接触和基因交流，之后，他们分别迁徙至欧洲、南亚、东亚，与各地尼安德特人发生了第二次族群融合。接着，南亚对欧洲的迁徙还将极些许的丹尼索瓦人的基因序列带入欧洲（图2-3）。
4.基于ArchaicSeeker 2.0 对古人类基因渗入片段精准高效地评估，探究团队确认了全球近300个现代人群中远古人类基因渗入序列特性及其分布特色，察觉它们富集于免疫，体重（ZNF169 ），心肺特性（HHAT ），紫外线响应和碳水化合物的代谢（HYAL1、HYAL2、HYAL3 ）等有关特性基因区域。除去这些远古人类渗入片段富集区域，探究团队还测试到了84个完全缺乏古人类基因片段的“渐渗沙漠”区域。而在这些“渐渗沙漠”区域中，显著富集了与皮肤发育和角化特性有关的基因。这些察觉为揭示远古人类基因序列渗入对现代人类作用提供了线索，并为接下来进一步探究渗入基因片段的生物学特性以及远古人类遗传渐渗对现代人类进化的作用，提供了候选基因和探究靶标。
该岗位由中国科学院上海营养与养生探究所苑锴博士，倪旭敏博士（北京交通大学），刘畅，潘雨闻，邓恋青年探究员（复旦大学），张瑞，高扬（上海技术大学），葛雪皊，刘姣姣博士后（复旦大学），马西献博士后，楼海一青年探究员（复旦大学），巫桃养博士（英国东安格利亚大学）等在徐书华博士的领导下达成。该项岗位得到了中国科学院先导专项、全国自然科学基金委、上海市科委、全国重点开发打算、英国皇家学会牛顿基金等多项基金的资助，另外得到中国科学院动物进化与遗传前沿交叉卓越革新中心及全国遗传与发育合作革新中心扶持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26503-5